Kematian sel adalah fenomena kehidupan normal, dan penelitian terkait telah menjadi hotspot di bidang ilmu kehidupan. Dari mekanisme kalimat yang berbeda, mode kematian sel juga berbeda, apoptosis sel yang umum, piroptosis, nekrosis, kematian batang, dan sebagainya. Diantaranya, kematian besi, metode kematian sel jenis baru yang disebut pada tahun 2012, telah menjadi fokus penelitian dalam beberapa tahun terakhir. Mirip dengan besi, tembaga juga merupakan elemen yang sangat diperlukan dalam semua organisme hidup, dan biasanya dipertahankan pada tingkat yang sangat rendah dalam sel mamalia. Konsentrasi ion tembaga intraseluler di atas ambang untuk mempertahankan mekanisme homeostatis juga akan menunjukkan sitotoksisitas.

Pada bulan Maret 2022, majalah Science menerbitkan sebuah makalah ilmiah berjudul kematian sel yang diinduksi tembaga dengan menargetkan protein siklus TCA lipoylated di bawah tema kematian selnya, dan penulis pertama adalah Peter Tsvetkov, dari tim Todd R. Golub dari Broad Institute of Harvard dan MIT . Dalam artikel ini, mekanisme kejadian dalam selebaran peneliti jelas berbeda dari mode kematian sel terkontrol yang diketahui dari apoptosis sel, piroptosis, apoptosis nekrotik, dan kematian besi, yang disebut "kematian tembaga" (Cuproptosis).

Melalui analisis fenomena, mekanisme, dan model penyakit, para peneliti menemukan bahwa kematian tembaga terjadi melalui pengikatan langsung tembaga ke komponen lipo-asilasi dari siklus asam trikarboksilat (TCA). Hal ini menyebabkan agregasi protein lipoylated dan hilangnya protein cluster besi-sulfur, yang memicu stres proteotoksik dan akhirnya kematian sel.

Para peneliti pertama kali menguji 489 garis sel yang berbeda dengan struktur ionofor tembaga yang berbeda dan menunjukkan bahwa ionofor tembaga dapat menyebabkan kematian sel, yang terutama bergantung pada akumulasi tembaga intraseluler. Untuk memverifikasi apakah mode kematian ini dipengaruhi oleh mode kematian sel yang diketahui, para peneliti memperlakukan sel dengan merobohkan BAXhe BAK1, faktor kunci apoptosis sel, dan menggunakan penghambat mode kematian sel yang diketahui (penghambat caspase apoptosis, kematian besi Ferrostatin -1, necro stain-1 untuk necrotizing apoptosis, dan N-pancreatic cysteine ​​sebagai respons terhadap stres oksidatif), dan menemukan bahwa kematian sel yang diinduksi ionofor tembaga tidak dihilangkan. Ini menunjukkan bahwa kematian sel oleh ionofor tembaga adalah mekanisme yang berbeda dari mode kematian sel yang diketahui.

Sementara itu, para peneliti mengamati bahwa sel, yang lebih bergantung pada respirasi mitokondria, sekitar 1.000 kali lebih sensitif terhadap penginduksi ion tembaga daripada sel yang bergantung pada glikolitik. Pengobatan dengan antioksidan mitokondria, asam lemak, dan agen fungsional mitokondria dapat secara signifikan mengubah sensitivitas sel terhadap ion tembaga.

Selain itu, inhibitor kompleks rantai transpor elektron (ETC), serta penghambatan pengambilan piruvat mitokondria, mengurangi kematian sel yang diinduksi tembaga, tidak ada yang memiliki efek pada kematian besi. Pada saat yang sama, ditemukan bahwa jumlah metabolit terkait siklus asam trikarboksilat (TCA) berubah dalam sel yang diobati dengan pembawa tembaga, menunjukkan bahwa kematian sel dapat terjadi pada tahap siklus asam trikarboksilat (TCA).

Untuk mengeksplorasi lebih lanjut jalur metabolisme kematian tembaga, layar kehilangan fungsi CRISPR-Case9 seluruh genom mengidentifikasi tujuh gen yang terkait dengan kematian sel yang diinduksi ionofor tembaga, termasuk FDX 1. Studi mengkonfirmasi bahwa FDX 1 dan lipoylasi protein ketika faktor kunci kematian sel yang diinduksi ionofor tembaga. Kelebihan tembaga mempromosikan hilangnya FDEX 1 dari protein lipoylated, yang menyebabkan hilangnya fungsi lipoylasi protein, dan akumulasi piruvat intraseluler, A-cupro glutarat, dan konsumsi suksinat menunjukkan bahwa hilangnya

Secara keseluruhan, tim menemukan metode kematian sel jenis baru dan menamakannya kematian tembaga (Cuproptosis) untuk membedakannya dari metode kematian sel yang sudah ada. Proses utama kematian tembaga tergantung pada akumulasi ion tembaga intraseluler, yang secara langsung mengikat komponen lipoilasi dari siklus asam trikarboksilat (TCA), yang mengarah ke agregasi dan deregulasi protein ini, menghalangi siklus asam trikarboksilat (TCA), memicu stres proteotoksik, dan menginduksi kematian sel. Tim lebih lanjut mengungkapkan bahwa FDX 1 adalah pengatur utama kematian tembaga dan pengatur hulu asilasi protein.

Kelimpahan FDX 1 dan protein lipoylated, sangat terkait dengan berbagai tumor manusia. Garis sel dengan protein lipoylated tingkat tinggi dipastikan lebih sensitif terhadap kematian tembaga. Temuan ini menunjukkan bahwa ionofor tembaga mungkin merupakan terapi potensial untuk sel kanker dengan fitur metabolik tersebut.